 | Voici un résumé en français des travaux : USP17 (aussi appelé DUB3) est une enzyme qui enlève l’ubiquitine de certaines protéines. Elle joue un rôle important dans les phénomènes d’inflammation et dans le développement des cancers. Le cancer colorectal est une maladie liée à une inflammation chronique. Le renouvellement constant des cellules de l’épithélium intestinal peut favoriser l’apparition de mutations génétiques et augmenter l’expression de la bêta-caténine. Lorsque cette protéine est trop exprimée, elle agit comme un moteur du cancer (oncogène). Dans notre étude, nous avons identifié USP17 comme un régulateur essentiel de la stabilité et de l’activité de la bêta-caténine dans le cancer colorectal. Nous avons montré que USP17 interagit directement avec la bêta-caténine et enlève son ubiquitine, ce qui empêche sa dégradation et augmente sa stabilité. Lorsque nous avons réduit l’expression de USP17 dans des lignées cellulaires issues de cancer colorectal grâce à la technique CRISPR/Cas9, le niveau de bêta-caténine a fortement diminué. Cela a aussi freiné la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un processus clé dans la progression et la dissémination des cancers, comme l’ont montré des changements morphologiques et des modifications des marqueurs classiques de l’EMT. La diminution de USP17 a également réduit la prolifération des cellules cancéreuses et ralenti la croissance des tumeurs in vivo. À l’inverse, la surexpression de USP17 dans des cellules intestinales de rat immortalisées a augmenté les niveaux de bêta-caténine et stimulé la prolifération cellulaire induite par KRAS. Enfin, des analyses de séquençage d’ARN et de protéomique quantitative ont montré que la perte de USP17 diminue fortement l’activité de coactivateur transcriptionnel de la bêta-caténine, ce qui affecte plusieurs voies moléculaires impliquées dans le cancer.
En résumé, nos résultats montrent que USP17 est un régulateur majeur de la signalisation de la bêta-caténine et qu’il pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer colorectal. |
