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Une subvention du Fonds Servier - Soutien aux projets fédérateurs pour Davide Brambilla et Simon-Pierre Gravel

Leur projet « Replace and dispose : designing genetic and metabolic tailoring nanoparticles for the management of liver enzyme deficiencies » a été retenu.

Le Fonds offre des fonds de démarrage qui permettront la mise sur pied ou le développement de projets de recherche pluridisciplinaires et fédérateurs et qui mettront à profit les expertises des membres de la faculté portant sur la découverte, le développement, et l'usage du médicament.

 

Voici un résumé de leur projet : 

La lipase acide lysosomale (LAL) est une enzyme cruciale impliquée dans le métabolisme des lipides. Les mutations du gène LIPA, qui code pour la LAL, entraînent une activité enzymatique réduite qui conduit à une anomalie du stockage des graisses, en particulier dans les hépatocytes et les macrophages. Cette accumulation de lipides, à son tour, conduit à un large éventail de manifestations cliniques. Dans la forme la plus progressive (appelée maladie de Wolman), les symptômes apparaissent dans la petite enfance et sont corrélées à l'hépatosplénomégalie et à la croissance et à l'insuffisance hépatique, les patients survivant rarement au-delà de 6 mois. Dans les formes moins sévères, la déficience en LAL présente des manifestations inflammatoires hépatiques et cardiovasculaires pouvant être mortelles. Récemment, une LAL humaine recombinante (sebelipase alfa, Kanuma®) a été acceptée pour une utilisation clinique. Ce traitement souffre toutefois de limitations importantes, entre autres une élimination rapide du plasma nécessitant des perfusions hebdomadaires répétées et des coûts élevés. Les nanoparticules lipidiques (LNP) font partie des outils les plus efficaces et polyvalents pour l'administration d'acides nucléiques et d'autres classes de médicaments, et il a été montré qu'elles ciblent particulièrement bien les hépatocytes et des macrophages. Nous émettons l’hypothèse que les LNP pourraient être utilisées pour codélivrer deux thérapies distinctes susceptibles de réduire l’accumulation de lipides dans les hépatocytes et les macrophages : a) un acide ribonucléique messager (ARNm) codant pour un isoforme de LAL hautement active, et b) un inducteur du catabolisme des acides gras pour atténuer l'inflammation. Dans ce projet, nous allons préparer différentes formulations de LNPs pour la livraison des agents thérapeutiques. Nous utiliserons des modèles cellulaires déficients en LAL et mesurerons le sauvetage de l’expression et de l’activité de LAL. Les meilleures formulations seront testées dans un modèle de souris déficient pour LAL. La capture de LNPs par le foie et d’autres organes sera évaluée par imagerie à fluorescence. L'équipe collaborera avec l’unité de métabolomique de l’Institut de cardiologie de Montréal ainsi que la Pre Kratky, une experte mondiale de LAL. Ce projet soutiendra la formation d'un étudiant qui aura l'opportunité d'approfondir ses connaissances dans un ensemble unique d’expertises. Ces résultats seront présentés à des conférences spécialisées et publiés dans des revues internationales, et pourraient mener au développement de thérapies avec protection de la propriété intellectuelle.